13.3亿美元交易后，AI制药黑马再现新突破
AlphaFold2作为一款具有突破性的AI工具, 对生命科学的发展具有深远影响。最直观的是，多笔与AI制药相关的大额融资与交易事件涌现，同时，新的AI制药企业也在这一背景下诞生，昂胜医药便是其中之一。
2023年11月，昂胜医药作为一匹AI制药黑马企业闯入了人们的视线。百济神州宣布与昂胜医药达成合作，获得后者差异化CDK2抑制剂ETX-197的全球独家授权，昂胜将收到包含预付款、后期里程碑在内之后高达13.3亿美元的付款。
这笔交易如同一枚深水炸弹，引发了行业对这家此前低调发展的AI制药企业的关注，也激起了人们对于AI制药行业的新一轮探讨。继CDK2抑制剂交易之后，昂胜这匹AI制药黑马持续发力。其第二款潜在“全球同类最佳”针对PI3Kα突变体蛋白的变构抑制剂，即将达到候选化合物阶段， 第三款候选化合物也将紧随其后。
受AlphaFold2启发，专注难成药靶点
昂胜医药的成立，得益于康桥资本对行业的前瞻性判断和资深创始团队的快速组建。
AlphaFold2的诞生，让康桥资本CEO傅唯看到了AI技术在医药领域的发展潜力，希望能够孵化一家AI制药企业。在AI制药领域，康桥资本首先看到的是AI研究蛋白质动态口袋、做难成药靶点的潜力。
蛋白质的动态口袋可以根据蛋白质的功能需求以及与配体的相互作用而发生形变或调整。在药物设计领域，了解口袋的动态行为可以帮助科学家设计出能够更有效结合并调节蛋白质活性的药物分子。
但是，由于蛋白质结构的复杂性，识别蛋白质的动态口袋是一项难题，为很多靶点的成药设置了一道难以逾越的门槛。康桥资本负责医药投资的副总裁陈亮提到：一项新技术诞生的最大价值是能解决以往传统方法解决不了的问题，若能通过AI技术加持，寻找蛋白质的动态口袋，完成难成药靶点药物的设计，将是AI技术突破传统方法、真正赋能新药研发的一个重要方向。
基于这一构想，康桥资本运营合伙人曹武雄博士在波士顿邀请金圣芳博士一起创立了昂胜医药。当时，金博士恰好也怀有创业的想法，与康桥资本孵化AI制药企业的理念不谋而合。
2021年，昂胜医药创立，集合了众多资深制药和AI技术科学家，促使了其AI-powered 技术平台 Kinetic Ensemble®的快速诞生。
联合创始人金圣芳博士是昂胜医药的总裁兼首席执行官。此前，她曾任职于明星基因编辑公司 Editas Medicine。而在职业生涯早期，金博士曾以第三号员工的身份加入前沿生物医药公司Agios Pharmaceuticals，作为创始成员共同领导团队完成了Agios癌症代谢和罕见遗传病小分子药物产品组合的打造，推动了IDHIFA®、TIBSOVO®、PYRUKYND®三款first-in-class新药产品的上市。
这一过程中，Agios已经和CADD先驱薛定谔有深厚的合作，金博士参与主导研发的3款药物也都有薛定谔技术的支持。
昂胜的首席科学官则由Jeff Kutok博士担任。他拥有超过 25 年临床实践、转化科学研究等生物技术领域的领导经验，曾在Epizyme、Infinity Pharmaceuticals等知名生物医药公司担任首席科学官，推动了多款小分子药物的研发进度。
除了金圣芳与Jeff Kutok两位业界大牛科学家的坐镇，昂胜医药也在新药研发和AI技术迭代方面不断扩充团队实力：药物化学副总裁刘涛、DMPK副总裁Raj Nagaraja、CMC副总裁Eric Simone 均为前Agios团队重要成员，他们的加入，稳定了昂胜的新药研发能力；而AI/ML与计算化学团队则由前Agios计算化学总监、前EISAI AI/ML计算化学负责人郝鸣鸿与前Atomwise资深AI/ML科学家Hossam M. Ashtawy共同领导，普林斯顿大学终身教授、谷歌DeepMind高级访问科学家王梦迪作为核心AI顾问进行辅助指导。
与百济神州达成CDK2交易，拓展更多研发管线产品
昂胜医药的发展颇有厚积薄发之势。
在经历了两年多低调的技术和经验沉淀后，2023年底，昂胜便与百济神州针对其CDK2抑制剂ETX-197达成了管线合作，更以13.3亿美元打破了亚洲AI制药相关交易的金额记录。
昂胜医药优秀的创始团队背景是吸引百济神州注意的一方面，另一方面，则是CDK2抑制剂ETX-197的硬实力。
据昂胜生物化学副总裁林颖博士介绍，在通过AI技术找到CDK2的动态结合口袋后，昂胜以前所未有的速度成功设计出ETX-197。经过体外检测、动物DMPK实验、毒理实验等各个环节的检测后，ETX-197的关键数据十分亮眼。与其他公司的CDK2候选化合物或者临床化合物相比，ETX-197的临床前安全性、活性和治疗窗口都有着优异的表现。
昂胜与百济的沟通则始于2023年5月，百济在接触了ETX-197后，对其数据进行了全方位评估。初出茅庐的昂胜依然凭借过硬的数据和实力受到了百济神州的青睐。
合作达成后，百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士表示：“百济神州致力于开发新型分子，进而改善癌症患者的治疗格局。目前乳腺癌领域存在着巨大且未被满足的临床需求，此次达成这一项合作，与我们在乳腺癌领域的战略重点不谋而合。昂胜的CDK2抑制剂与公司自主研发、处于临床1期的CDK4抑制剂形成补充，有望改善目前CDK4/6抑制剂在特定乳腺癌患者中的治疗效果，并强化我们在乳腺癌和其他实体瘤领域的早期研发管线。”
这项交易合作，也达成了对昂胜医药自身技术平台与产品管线的验证。接下来昂胜医药将在今年下半年迎来第二个候选化合物，针对PI3Kα突变体蛋白的变构抑制剂。目前市场上这个靶点的正构抑制剂 (比如alpelisib, inavolisib) 由于结合位点在ATP口袋造成对野生型PI3Kα选择性不足，从而在临床上引起比较严重的副作用，比如高血糖症。如何获得高特异、低毒性的抑制剂药物显得尤为必要。
昂胜再度快速成功地通过Kinetic Ensemble®平台找到了一个新的亚稳态构象，并设计出针对这个变构口袋的候选化合物。这个化合物展示出了比其他处于早期临床开发或临床试验申请阶段的变构抑制剂更强的细胞活性和临床前体内药效，以及对于野生型PI3Kα和其他亚型蛋白 (PI3Kγ, PI3Kβ, and PI3Kδ) 更高的选择性。另外，与这些竞品相比，昂胜的这个变构抑制剂在动物模型/体内药理学实验中还展现出更强的针对突变p110α蛋白降解的活性。所有这些临床前特性很可能赋予这个化合物更优的活性和安全性，以及成为“全球同类最佳”药物的巨大潜力。
Alphafold3时代，持续迭代两大核心AI模型：EnsemNet®与EnsemGen®
ETX-197是昂胜医药第一个通过Kinetic Ensemble®技术平台找到动态结合口袋，最终设计出的化合物。这无疑体现了昂胜AI技术平台的发展潜力。
目前，昂胜着重构建及优化两大AI模型：EnsemNet®与EnsemGen®，主要用于精准预测蛋白质动态口袋及生成与之结合的配体小分子。与此同时，该技术平台正在推动昂胜多款新药研发。
EnsemNet®是一个基于预训练的深度学习模型，主要是用来预测蛋白质隐匿的配体结合口袋及区分匹配或不匹配的化合物。该模型基于蛋白质大模型和小分子的几何表征深度学习方法，可对大量的蛋白质动态口袋进行迁移学习，从而找到全新的动态口袋，ETX-197的结合口袋，便是通过这一方法找到的。目前，昂胜的团队也在对EnsemNet®进行不断的技术升级，其2.0版本将进行参数微调，以便更精准地预测蛋白质的隐形的结合口袋。
EnsemGen®是基于Boltzmann Generator及更先进灵活的扩散模型(Diffusion Model)来生成蛋白质动态构像和复合物结构的AI 技术。由于蛋白质是一个动态结构，因此会有很多不同的构象。做药物研发，需要找到生物学上有意义、且能保证稳态的构象及捕捉这些构象的配体化合物。高效和快速地发现有实际意义的口袋后，昂胜可以针对这些口袋进行药物设计、虚拟筛选和进一步的药物研发。
昂胜一直在对两大技术平台进行迭代升级。在开发自己的计算平台的同时，昂胜AI/ML 团队对齐于该领域的尖端技术突破。例如最近推出的AlphaFold3 (AF3)，它代表了蛋白质-生物分子复合物构建技术的重大飞跃。AF3引入了一些显著的改进，比如优化从其前身Alphafold2 继承的主要深度神经网络，致力于提取准确组装蛋白质-生物分子复合物所需的最关键信息。虽然这些技术进步令人鼓舞，但值得注意的是AF3 目前尚未完全开源，它倾向于预测类似于蛋白质数据库 (PDB) 中的静态结构，而不是捕获溶液中生物分子系统的动态行为。AF3还需要进一步改进以提高其预测特定蛋白质-配体复合物的准确性，才能真正有助于实际药物发现工作。虽然AF3 的 Nature 论文以值得称赞的准确性展示了预测的蛋白质-配体复合物，但昂胜也可以使用现有方法的组合来生成类似的模型。总而言之，AlphaFold3 标志着该领域的重大技术进步，昂胜团队将会充分发挥AF3的辅助潜力。随着平台的逐渐成熟，昂胜的AI技术将能应用于各种小分子调节剂的药物开发上，在产品管线拓展方面拥有无限潜能。
目前，随着ETX-197交易合作的达成，以及今年下半年即将迎来的针对PI3Kα突变体蛋白的候选化合物，昂胜医药管线中第三个候选化合物也将紧随其后, 众多探索阶段的生物研究项目正在早期测试中。未来，昂胜每年将不断产出“全球同类最佳”或“全球同类第一”的小分子候选化合物。在AI制药这条道路上，昂胜医药未来可期，期待他们的下一个突破性成果。
*封面来源：pixabay
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